抗凝治疗是血栓形成和血栓栓塞并发症管理的基石。临床常用的口服抗凝剂（OAC）包括维生素K拮抗剂（VKA）华法林和直接口服抗凝剂（DOAC），后者包括利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班和达比加群。抗凝治疗相关的出血，应如何管理呢？《ACC口服抗凝药物出血管理决策路径专家共识》总结了一系列处理流程。本文主要介绍大出血和非大出血的管理、OAC逆转/止血策略等内容。
接上文：口服抗凝药的出血管理，你一定需要的流程图（上篇）大出血的管理
应停用抗凝和抗血小板药物，并确保气道开放以及开通大的静脉通路。对于大多数大出血患者，建议在有药的情况下使用OAC逆转剂，但不应延迟复苏和局部止血措施。对于持续出血和/或血流动力学不稳定的患者，应将局部控制出血的措施（如加压、填塞）与容量复苏相结合。建议静脉注射等渗晶体液（如0.9％NaCl或乳酸林格氏液）进行积极的容量复苏，目标是恢复血流动力学稳定。胶体液似乎并不优于晶体液。没有证据支持一种晶体溶液优于另一种。但是，在使用大量生理盐水时，应避免高氯血症和高氯血症酸中*的发生。应纠正低体温和酸中*，因为它们可能使凝血功能恶化并使出血持续。建议尽早给予合适的干预措施来明确出血的治疗（如外科、介入放射科、胃肠科）。对于关键部位出血，这一点尤其重要。应监测钙离子水平；如有异常，应进行补钙。当条件允许时，支持措施应包括输血。随机试验数据表明，对严重急性上消化道出血的患者，限制性（而非自由的）输血策略可以提高生存率，并降低复发出血的风险。有症状性贫血或活动性出血的患者，应输注红细胞并维持血红蛋白≥7g/dL。对于有潜在冠状动脉疾病的患者，尤其是急性冠脉综合征的患者，当前指南建议目标血红蛋白≥8g/dL。输注血小板以维持血小板计数≥50×10^9/L；输注冷沉淀以维持纤维蛋白原＞mg/dL。对于1小时内需要≥3U红细胞的患者，应考虑启动大规模输血方案。外伤患者在最初3小时内早期给予氨甲环酸可降低出血和总体死亡率。应注意积极液体复苏的合并症和潜在并发症，这可能加重出血和后续结局。由于依赖肾脏进行清除，所有DOAC在肾功能不全患者中具有较高的血药浓度和较长的半衰期。约80%-85%的达比加群经由肾脏排泄。对于严重肾功能不全的患者，建议实验室评估以检测残余抗凝活性。肾功能不全的患者还存在尿*症相关血小板功能障碍的风险，可通过使用醋酸去氨加压素或冷沉淀以及血液透析优化肾脏状态。重要的是，达比加群是唯一可以通过血液透析去除的OAC。肝功能障碍可能与凝血功能障碍相关，也可能通过降低抗凝剂的代谢而影响出血。直接Xa因子抑制剂部分由肝脏代谢，尚未在严重肝功能障碍患者中进行研究。PT、INR和aPTT可能不是肝病患者止血功能的可靠指标；在这种情况下，粘弹性试验（如TEG或ROTEM）可能对评估止血功能具有一定价值，并可考虑请血液科会诊。可考虑使用抗纤溶剂，如氨甲环酸或ε-氨基己酸。对于门脉高压和食管静脉曲张的患者，应谨慎使用血浆，因为大量血浆可能增加门脉压力并加重出血。遗传性出血障碍和其他获得性止血功能缺陷的患者（如，需要使用双联抗血小板治疗的患者）可能面临更严重和更长时间的出血风险。应纠正任何潜在的止血功能缺陷。目前，在使用抗血小板药物（如，阿司匹林、P2Y12受体抑制剂）时，支持常规使用血小板的证据有限。编写委员会不支持对出血和使用抗血小板药物的患者常规输注血小板，但在特定情况下可以考虑，特别是在逆转OAC等其他措施失败后。非大出血的管理
无论严重程度如何，应尽可能采取局部止血措施。对于非大出血患者，不支持常规逆转OAC，通常建议暂停OAC治疗，直到患者稳定并止血。判断患者是否应暂时保留OAC取决于患者的个体特征、出血的性质和抗凝的强度。应考虑以下问题：1）抗凝是否超过有效治疗范围？
2）抗凝治疗是否有效（若治疗目标已知并且可检测）？
3）是否需要尽快进行侵入性操作？
4）患者潜在出血风险是否已发生变化（如，新药物的使用，肾功能或肝功能急性恶化）？
5）是否需要持续的诊断评估以确定出血部位或临床影响？
6）患者是否有严重贫血，需要输入≥1U红细胞？
7）患者是否有相关合并症、虚弱或其他问题需要观察和治疗（如，心肌梗死、需氧增高性缺血）？
8）是否存在关键部位缓慢出血需要重复成像（如，头部外伤导致硬膜下血肿进展，但早期扫描结果阴性）？对于上述任何一种情况，建议停用OAC（至少暂时停用），并考虑是否可以同时安全停用抗血小板药物。如果停用OAC，但仍有继续抗凝的指征，那么在其他出血并发症的问题得到解决后，患者应该能够重启OAC。如果患者已接受手术，请参考《ACC非瓣膜性房颤患者围手术期抗凝治疗专家共识决策路径》。如果确定患者不需要住院、手术或输血，并已止血，支持继续使用OAC。若患者同时使用抗血小板药物，则应权衡停用这些药物的风险和获益，尽管继续使用这两种药物可能是合理的。不可逆抗血小板药物（如，阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷）的作用时间较长，短暂停用在几天不会有临床影响，此时出血事件不太可能成为问题。一个例外是替格瑞洛，其半衰期只有7～9小时，是可逆的血小板抑制剂。OAC逆转/止血策略
对于大出血患者，如有可使用的药物，应考虑OAC的逆转/止血策略。图1逆转/止血剂的选择备注：PCC=凝血酶原复合物浓缩物；4F-PCC=四因子凝血酶原复合物浓缩物；aPCC=活化凝血酶原复合物浓缩物；h=小时；INR=国际标准化比率；IV=静脉注射；OAC=口服抗凝剂，包括DOAC和VKA；DTI=直接凝血酶抑制剂。
目前尚无随机试验对凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、活化PCC及逆转剂进行对比。服用达比加群的患者，可使用依达赛珠单抗进行逆转；服用Xa因子抑制剂的患者，可使用andexanetalpha进行逆转；若无上述逆转剂不可获得，可以考虑使用PCC。表1基于肌酐清除率（CrCl）的药物半衰期估算表2基于出血风险的DOAC停药持续时间建议备注：停药时间基于估计的DOAC半衰期计算，低手术出血风险按照2-3个半衰期，不确定、中或高低手术出血风险按照4-5个半衰期。dTT=稀释凝血酶时间。
表3OACs逆转/止血策略建议备注：?当PCC用于逆转VKA时，也应给予维生素K。1.维生素K拮抗剂（华法林）
逆转VKA的选择包括维生素K、PCC和血浆。维生素K是VKA的特异性逆转剂，具有剂量依赖性（1-10mg）。维生素K可口服、皮下注射或静脉注射。与口服与口服（18-24h）或皮下（不可预测且不推荐）给药相比，缓慢静脉注射（加入25-50ml生理盐水，超过15-30分钟）可预测性更好，并可快速降低INR（4-6h）。使用维生素K并不能立即纠正凝血障碍，对于大出血患者，需同时给予4F-PCC；若无4F-PCC，可使用PCC或血浆，优先使用PCC，尤其是对容量增加敏感的患者。PCC含有从人血浆中提取的纯维生素K依赖性凝血因子。血浆不仅含有维生素K依赖性凝血因子，还含有其他凝血因子和蛋白质，因此被认为是一种非特异性逆转剂。维生素K依赖性凝血因子不受冷冻的影响；但是，ABO血型匹配和血浆解冻需要相当长的时间。一般来说，从开具输血单到第一单位血浆开始输注可能需要90分钟。VKA逆转的足够血浆为15-30mL/kg。然而，该剂量下的血浆体积不适用于快速VKA逆转。例如，70kg×30ml/kg=2ml（约8U血浆），因此更常用10-15ml/kg。2.IIa因子抑制剂（达比加群）
大多数达比加群相关的出血并发症可以通过保守治疗和停药来控制。此外，大多数非紧急侵入性操作可以暂时延迟。极少数情况下，出血可能非常严重，或者达比加群治疗的患者需要手术，应立即逆转抗凝作用。依达赛珠单抗对达比加群的亲和力约为达比加群对凝血酶亲和力的倍，使用剂量为5g（2.5g，2次）。用药后，根据出血部位不同，平均止血时间为3.5-4.5h。该药是安全的，没有明显的副作用；逆转后血栓并发症的发生率为6%，其中约2/3的事件发生于没有重新开始任何抗栓治疗的患者。若无依达赛珠单抗，可使用PCC或aPCC（50U/kg，最大剂量U）。由于达比加群在血浆中大多不与蛋白质结合（85%），如果药物水平非常高，尤其是肾功能受损的患者，可考虑进行血液透析。服药后2-4h内可使用活性炭（50g）。3.Xa因子抑制剂（阿哌沙班，艾多沙班，利伐沙班，贝曲沙班）
Andexanetalfa是FDA批准的第一种逆转剂，用于阿哌沙班和利伐沙班治疗患者发生危及生命的出血。它是一种与内源性Xa因子结构相似的重组蛋白，结合Xa因子抑制剂，但不具有酶活性。若无Andexanetalfa，可使用PCC或aPCC。基于有限的数据，口服直接Xa因子抑制剂抗凝发生严重或危及生命的出血，给予4F-PCCU是合理的。4.OAC逆转剂的研发
Ciraparantag（PER）是一种合成的水溶性小分子，通过非共价电荷相互作用与Xa因子和凝血酶结合，从而阻止抗凝剂与其内源性靶点结合。Ciraparantag仍处于早期研发阶段。一项研究表明，在接受艾多沙班的志愿者中，全血凝结时间快速且持续（24小时）逆转。文献索引：GordonF.Tomaselli,KennethW.Mahaffey,AdamCuker,etal.ACCExpertConsensusDecisionPathwayonManagementofBleedinginPatientsonOralAnticoagulants:AReportoftheAmericanCollegeofCardiologySolutionSetOversightCommittee.JAmCollCardiol,PublishedonlineJuly14,.非常感谢您对医脉通平台的