摘要：目的通过评价3种改善血液循环类药物（阿加曲班注射液、丁苯酞注射液和尤瑞克林注射液）分别联合基础治疗（抗血小板＋调脂、抗血小板＋调脂＋阿替普酶）用于治疗急性脑梗死的有效性、安全性及经济性，为相关决策提供参考。方法检索中国知网数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库、PubMed、WebofScience等数据库并搜集相关的临床试验，采用Stata14.1软件，进行基于NIHSS有效率、不良反应发生率的网状Meta分析，以评价有效性和安全性；采用最小成本分析法和成本-效果分析法进行经济性评价。结果共纳入32篇文献，涉及例患者。有效性和安全性网状Meta分析结果均显示，各干预措施的差异无统计学意义。但从严重不良反应发生情况来看，阿加曲班组的严重不良反应发生率相对最低，安全性相对最好，其次依次为丁苯酞组和尤瑞克林组。经济性评价结果显示，阿加曲班组的经济性相对最佳。结论与丁苯酞组和尤瑞克林组相比，阿加曲班联合基础治疗的有效性和安全性良好、严重不良反应最少，且经济性最佳。
缺血性脑卒中又称脑梗死，是指由多病因脑血管病变致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺氧、缺血性坏死，从而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征［1］。其中，急性缺血性脑卒中（也称急性脑梗死）是最常见的卒中类型，占69.6%～70.8%，具有高发病率、高死亡率、高复发率、高致残率以及高疾病负担五大特点［2-4］。脑卒中是导致人类死亡的第二位原因，其与心脏病、恶性肿瘤共同构成人类三大致死疾病。不仅如此，我国脑梗死的伤残调整生命年整体呈现上升趋势，给患者及其家属带来的疾病负担远高于英美日等发达国家同期水平［5］。
《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》将急性脑梗死的治疗分为一般处理和特异性治疗。一般处理主要是给予吸氧、检测与处理心脏病变以及控制体温、血压、血糖。特异性治疗包括改善脑血循环（静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等方法）、使用他汀类药物治疗及保护神经等。其中，用于改善血液循环的药物是脑梗死治疗过程中使用频率最高的药物［4］。阿加曲班、丁苯酞和尤瑞克林是临床上用于改善血液循环时比较常用的3种药物，在恢复大血管再通、脑侧支循环方面均具有良好效果［4，6-7］。网状Meta分析是对传统Meta分析的扩展，能够实现多个干预措施间的疗效比较，从而得到优选方案的一种新的分析方法［8-10］。因此，本研究采用网状Meta分析评估达贝?阿加曲班注射液、丁苯酞注射液和尤瑞克林注射液分别联合基础治疗的有效性和安全性，同时采用最小成本分析法和成本-效果分析法评价其经济性，为相关决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 检索策略
计算机检索中国知网数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库、PubMed、WebofScience等数据库，检索时限均为建库至年10月。中文检索词：阿加曲班、丁苯酞、尤瑞克林、急性缺血性脑卒中、脑梗死。英文检索词：argatroban、butylphthalide、urinarykallidinogenase、acuteischemicstroke、cerebralinfarction。
1.2 纳入标准与排除标准
1.2.1 纳入标准研究设计：临床随机对照试验（RCT）。
研究对象：符合《各类脑血管疾病诊断要点》［11］或《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》［4］制定的诊断标准，确诊为急性梗死，并经CT或MRI排除脑出血的患者。
干预措施：对照组为抗血小板＋调脂（简称“基础治疗1”）、抗血小板＋调脂＋阿替普酶（简称“基础治疗2”），试验组为在对照组基础上分别联用阿加曲班注射液/丁苯酞注射液/尤瑞克林注射液，（分别简称为阿加曲班1组、2组，丁苯酞1组、2组，尤瑞克林1组、2组）。
结局指标：（1）有效性指标：国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）测得的有效率［疗效按NIHSS量表评分情况可分为基本治愈、显著进步、进步、无效和恶化。有效率＝（基本治愈＋显著进步＋进步）/总例数］。（2）安全性指标：不良反应发生率（包括脑出血、消化道出血、牙龈出血、肝功能异常、皮疹、头晕、恶心、呕吐等不良反应的总发生率）。
1.2.2 排除标准（1）重复报道的文献；（2）研究类型不符的文献；（3）数据缺乏或无法获取全文的文献；（4）研究剂型以外的其他剂型；（5）样本信息不明确的文献。
1.3 文献筛选及资料提取方法
将各数据库检索到的文献题录导入文献管理软件Endnote中，合并检索结果，并去除重复文献后由2名研究人员独立浏览标题、摘要及全文，根据研究类型和药品剂型等条件初筛以及判断是否符合纳入标准并核对结果，若存在分歧，则通过讨论或寻求第3位研究人员意见。最后将文献的相关信息纳入设计的资料提取表中。提取的信息包括：纳入研究的基本信息、研究对象的特征、干预措施、结局指标等相关内容。
1.4 文献质量评价方法
由2位研究员按照《Cochrane手册5.1.0》推荐的偏倚风险评估工具对纳入的RCT研究进行偏倚风险评价。评价内容包括7个条目：①随机序列产生方法是否正确；②是否进行分配隐藏；③是否采用研究者与实验者盲法；④是否采用结果评价者盲法；⑤结果数据是否完整；⑥是否选择性报道研究结果；⑦其他偏倚。
1.5 统计学方法
本研究采用Stata14.1进行网状Meta分析。对纳入文献进行异质性检验，当I2＞50%时认为文献异质性较大，采用随机效应模型分析；反之则认为文献异质性较小，采用固定效应模型分析。本研究选用的指标NIHSS有效率和不良反应发生率均为计数资料，采用相对危险度（RR）、比值比（OR）为统计量并计算其95%置信区间（95%CI）。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初步检索共获得篇文献，经逐层筛选，最终纳入32个RCT，均为中文文献，其中阿加曲班注射液相关文献9篇、丁苯酞注射液相关文献20篇、注射用尤瑞克林相关文献3篇，共计例患者。文献筛选流程如图1所示，文献基本特征如表1所示。
2.2 文献质量评价结果
纳入的32篇文献中，在随机序号的产生方面，18篇采用随机数字表法进行分组，2篇分别采用抽签法和信封法进行分组，均被评为“低风险”，2篇采用错误的随机分组方法（根据入院顺序分组），被评为“高风险”，剩余的10篇未明确随机方法，被评为“不清楚”；在分配隐藏方面，纳入文献均未对其描述和说明，被评为“高风险”；1篇报道采用对患者和研究者施盲，评为“低风险”，其余未描述而评为“高风险”；所有研究均未阐述对结局评价者的施盲情况，评为“不清楚”；所有研究均未缺失数据，评为“低风险”；所有研究均未选择性报告结局，评为“低风险”；所有研究均不存在其他偏倚，故评为“低风险”。质量评价结果如图2所示。
2.3 基于纳入文献的有效性、安全性网状Meta分析
本研究所纳入的文献均为双臂试验，对照组为抗血小板＋调脂（基础治疗1）或抗血小板＋调脂＋阿替普酶（基础治疗2），试验组为在对照组基础上联用阿加曲班/丁苯酞/尤瑞克林，其共同对照为基础治疗1和2，因此网状Meta分析以基础治疗1和基础治疗2为桥梁进行间接比较。
2.3.1 基于NIHSS有效率的网状Meta分析基于NIHSS有效率进行网状Meta分析，异质性检验结果显示各研究间无异质性（I2＝0%）；网状Meta分析结果显示，以基础治疗1为桥梁时，各组干预措施间的疗效差异无统计学意义，其中阿加曲班组和丁苯酞组疗效优于基础治疗1且差异具有统计学意义，而尤瑞克林组与基础治疗1的差异无统计学意义；以基础治疗2为桥梁时，各组干预措施间的疗效差异无统计学意义，疗效均优于基础治疗2且差异有统计学意义，联赛表如表2、3所示，SUCRA图如图3所示。
通过分析可得各干预措施间的疗效差异情况，为了获取具体效果值进行后续评价，利用Meta分析赋予每个临床试验的权重对有效率进行加权平均从而得到其效果值，具体如表4所示。
2.3.2 基于不良反应发生率的网状Meta分析基于不良反应发生率进行网状Meta分析，异质性检验显示各研究间无异质性（I2＝0%）；网状Meta分析结果显示，各干预措施不良反应发生率与基础治疗1和2相比均无统计学差异，表明各干预措施的安全性良好，联赛表如表2、3所示，SUCRA图如图3所示。有文献表明3种药物分别联用基础治疗1和2时，均有严重不良反应发生。阿加曲班组的出血发生率为0.58%（1/）（未说明出血部位）［15］。丁苯酞组的脑出血及消化道出血发生率为1.95%（15/）；转氨酶升高的发生率为1.02%（4/），此外还有1例出血（未说明出血部位）［21，25，35，37，42］。尤瑞克林组的梗死灶出血发生率为3.85%（2/52）［30］。可以看出，阿加曲班组的严重不良反应发生率更低，安全性相对更好；丁苯酞组次之，而尤瑞克林组的严重不良反应发生率性较高，安全性相对较差。
2.4 药物经济性评价
急性脑梗死属于不可治愈疾病，最适用的方法为成本–效用分析。但是目前的已有文献中既缺乏可直接使用的效用指标，又不支持通过映射或对接同类量表等方法转化为效用值，因此只能选择成本–效果分析。鉴于网状Meta分析结果显示各干预措施的有效性没有统计学差异，因此适合选用最小成本分析法。但考虑到没有统计学差异并不一定意味着不存在临床差异，所以本研究在进行最小成本分析的同时进行成本–效果分析。
2.4.1 成本计量成本需纳入所有直接成本、间接成本和无形成本，但由于文献数据不支持，本研究仅计入直接医疗成本，具体包括药品成本和医疗服务成本。此外，综合考虑药品说明书的治疗时长和量表的评分时长确定成本和收益的分析测算时长，并结合每日成本计量总成本。阿加曲班＋基础治疗1组、丁苯酞＋基础治疗1组和基础治疗2组的研究时长均为14d，阿加曲班＋基础治疗2组的研究时长为7d（无符合纳入标准的14d评分文献）；尤瑞克林＋基础治疗1组和基础治疗2组的研究时长均为21d。
（1）药品成本：本研究涉及的药品包括阿加曲班、丁苯酞、尤瑞克林以及相应的基础治疗药品（抗血小板药、降脂药和溶栓药）。考虑到药品价格现在和未来的趋势，选取各省市在年中标的最低价作为药品单价（数据来源：