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医院药学部*珈雯副主任药师医院药学部张志东主任药师出血是抗栓治疗中较为常见的并发症之一，严重影响患者预后。轻微出血者可在严密监测下继续服用抗栓药物，而严重出血者应平衡血栓和出血风险，考虑停药并对出血进行处理，包括支持治疗和外科治疗等。本文对抗血小板和抗凝治疗期间出血并发症的处理措施进行整理供临床参考。
一、DAPT±口服抗凝药
接受DAPT伴或不伴有口服抗凝药治疗期间出血并发证的具体推荐处理措施见表1[1]。
表1接受DAPT伴或不伴有口服抗凝药治疗的患者出血推荐处理措施出血情况出血处理措施DAPTOAC其他微小出血（如皮肤破损擦伤或瘀斑、可自愈的鼻衄、微小结膜出血），无需药物治疗或进一步的出血评估继续DAPT考虑是否继续OAC治疗或暂停服药1次重新评估患者
与患者沟通讨论可行的止血措施
告知患者坚持服药的重要性
轻度出血（如无法自愈的鼻鼻衄，中度结膜出血，泌尿系统或上/下消化道无明显失血的出血，轻度咯血），需药物治疗，但不需住院治疗继续DAPT
考虑缩短DAPT持续时间或降阶治疗（如从替格瑞洛更换为氯吡格雷），尤其再次出血时
考虑将三联药物更换为双联药物，倾向于氯吡格雷联用OAC确诊并治疗可能导致出血的相关疾病（如消化道溃疡、痔疮、肿瘤）
联用PPI
告知患者坚持服药的重要性
中度出血（如泌尿系统、呼吸系统或上/下消化道有明显失血或需要输血），有明显的失血（血红蛋白降低30g/L）和/或需要住院。引起血液动力学不稳定，但并非紧急发生的出血考虑停用DAPT，改为SAPT，更倾向于保留P2Y12抑制剂，尤其是上消化道出血时
出血纠治后重新开始DAPT，病情稳定后，在确保安全的情况下尽快恢复抗血小板治疗，一般3-5d后恢复氯吡格雷，5-7d后恢复阿司匹林，或改用西洛他唑或吲哚布芬
考虑缩短DAPT持续时间或降阶治疗（如从替格瑞洛更换为氯吡格雷），尤其再次出血时
考虑停用OAC，除非患者存在高栓塞风险（如二尖瓣位置有机械性心脏瓣膜，或其他心脏辅助装置）
如有临床指征，则1周内开始再次服药。对于维生素K拮抗剂，目标INR值考虑设为2.0-2.5，除非有其他需强效抗凝的指征，否则NOAC考虑应用最低有效剂量
如果患者正在进行三联治疗，考虑换为由氯吡格雷和OAC组成的双联治疗
如果患者正在进行双联治疗，则在安全的情况下停止抗血小板治疗
若发生消化道出血，考虑静脉输注PPI
诊断并治疗可能导致出血的相关疾病（如消化道溃疡、痔疮、肿瘤）
告知患者坚持服药的重要性
严重出血（如严重的泌尿系统、呼吸系统、或上/下消化道出血），需要住院、与非紧急发生的影响血液动力学稳定性（血红蛋白降低50g/L）有关的各种出血考虑停用DAPT，改为SAPT，更倾向于保留P2Y12抑制剂，尤其是上消化道出血时
如经上述治疗后或无法进行治疗仍有持续性出血，则考虑停用所有抗栓药物
一旦出血停止，则重新对是否需要DAPT或SAPT进行评估，更倾向于保留P2Y12抑制剂，尤其是上消化道出血时
若再次开始DAPT，考虑缩短DAPT持续时间或降阶治疗（如从替格瑞洛更换为氯吡格雷），尤其再次出血时
考虑停用OAC，并用口服抗凝药逆转剂，直至出血被控制，除非有过高的栓塞风险（如，二尖瓣位置有机械性心脏瓣膜，或其他心脏辅助装置）
如有临床指征，则1周内开始再次服药。对于维生素K拮抗剂，目标INR值考虑设为2.0-2.5，除非有其他需强效抗凝的指征，否则NOAC考虑使用最低有效剂量
如果患者正在进行三联治疗，考虑换为由氯吡格雷和OAC组成的双联治疗
如果患者正在进行双联治疗，则在安全的情况下停止抗血小板治疗
如有消化道出血，考虑静脉输注PPI
如血红蛋白70~80g/L，考虑输入红细胞
考虑输入血小板
如果可行，对出血部位进行外科手术或内镜治疗
危及生命的出血（如大量明显的泌尿系统、呼吸系统、或上/下消化道出血、活动性颅内出血、脊柱内出血、眼内出血，或任何引起血液动力学不稳定的出血）立即停用所有的抗栓药物
一旦出血停止，则重新对是否需要DAPT或SAPT进行评估，更倾向于保留P2Y12抑制剂，尤其是上消化道出血时
停用OAC药物，并用OAC逆转剂如低血压，行体液替代疗法考虑输入红细胞，无需考虑血红蛋白值
考虑输入血小板
如果可行，对出血部位进行外科手术或内镜治疗
注：DAPT为双联抗血小板治疗；OAC为口服抗凝药；SAPT为单药抗血小板治疗；NOAC为非维生素K拮抗剂口服抗凝药；INR为国际标准化比值；PPI为质子泵抑制剂
消化道是最常见的出血部位。DAPT期间发生消化道出血的患者，在尽快明确出血原因并积极治疗原发病的基础上，应权衡出血和缺血风险，决定是否停用抗血小板治疗及何时恢复治疗。轻度出血无需停用DAPT，如有明显出血（血红蛋白下降3g/L或需要住院治疗，但未引起血液动力学紊乱）可考虑首先停用阿司匹林，如出现危及生命的活动性出血可停用所有抗血小板药物。病情稳定后，在确保安全的情况下尽快恢复抗血小板治疗。质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）对预防及治疗抗血小板药物相关的消化道出血有重要作用。但大多数PPI药物在肝脏需要经过P酶代谢，主要涉及的酶有CYP2C19和CYP3A4，其中CYP2C19在奥美拉唑、艾司奥美拉唑整体代谢中所占比例较大。而氯吡格雷是前药，需要在体内经过CYP2C19代谢为活性产物后才能发挥抗血小板作用，因此可能与上述PPI发生相互作用。美国食品药品管理局和欧洲药品管理局曾在年发出警告，不建议氯吡格雷与奥美拉唑或艾司奥美拉唑同时使用，而我国氯吡格雷上市药品的说明书中也有标示以上黑框警告。因此如需联用氯吡格雷和PPI时，建议选用对P酶依赖性较小的药物如雷贝拉唑，或经临床研究未发现与氯吡格雷存在临床意义的相互作用的泮托拉唑等。
二、口服抗凝药物1、华法林由于华法林治疗窗窄，个体差异大，而且容易受到各种食物或药物的影响，因此在服用华法林期间，INR值的监测尤为重要。当INR值高于目标值范围时，患者的出血风险将明显增加。INR异常升高或出血的处理建议如下[2]。
表2接受华法林治疗的患者INR异常升高或出血的推荐处理措施INR异常升高或出血情况处理措施INR3.0但≤4.5（无出血并发症）适当降低华法林剂量（10%-15%）或停服1次，1-2日后复查INR。当INR恢复到目标值范围内后调整华法林剂量并重新开始治疗；或加强监测INR是否能恢复到治疗水平，同时寻找和纠正影响抗凝强度的因素INR4.5但＜10.0（无出血并发症）停用华法林，肌注维生素K1（1.0-2.5mg），6-12h后复查INR，当其恢复至目标值范围以内后调整华法林剂量开始治疗INR≥10.0（无出血并发症）停用华法林，肌注维生素K1（5mg），6-12h后复查INR；若患者有出血高危因素，可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa严重出血（无论INR如何）停用华法林，肌注维生素K1（5mg），输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa。密切监测INR，病情稳定后需要重新评估华法林治疗的必要性2、新型口服抗凝药（NOACs）尽管目前研究表明NOAC合并严重出血尤其是颅内出血的风险低于华法林，但出血事件仍然是抗凝治疗期间不可忽视的潜在并发症之一。
NOACs的半衰期较短，停药后12-24h抗凝作用迅速消失。若是服药期间发生非致命性出血，一般辅助性措施包括：停药、压迫止血、外科手术止血、给予补液和血液动力学支持治疗，保证足够的容量和血小板计数正常，必要时输注血液制品。而若发生致命性出血，如主要脏器的严重出血，可考虑输注浓缩凝血酶原复合物（剂量为20-30U/kg，可重复1-2次）或重组凝血因子Ⅶa。维生素K1和鱼精蛋白对逆转NOAC无益[3-5]。
服用达比加群酯的患者可以适度利尿，若在服药后2h内，可考虑口服活性炭，透析也可作为治疗选择，但是经验尚不多；目前达比加群酯的特异性拮抗剂依达赛珠单抗已上市，该药是人源化单克隆抗体片段，对达比加群的亲和力是凝血酶的倍，治疗剂量为5g，分2次给药，2次间隔不超过15min，或采用一次5g静脉快速注射给药。给药后达比加群的血浆浓度迅速减少99％以上，达到无抗凝活性水平，大多数患者的持续逆转时间可达12h[6]。
利伐沙班因蛋白结合率高，不易被透析清除，其特异性拮抗剂尚未在国内上市，发生严重出血时可给予活性炭或洗胃，并根据情况给予前述的辅助性措施和支持治疗。
抗栓治疗是一把双刃剑，在治疗过程中应结合患者情况进行出血风险评估，尽量纠正或降低危险因素，对消化道出血高风险的患者可根据指征选用PPI治疗。若抗栓治疗过程中发生出血事件，应及时给予适当的处理措施，必要时应考虑多学科联合会诊进行治疗决策，包括心血管科、神经科、急诊科、消化科、血液科及药学部等。
参考文献
[1]中国医师协会心血管内科医师分会,血栓防治专业委员会中华医学会心血管病学分会冠心病与动脉粥样硬化学组,中华心血管病杂志编辑委员会.急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识（）.中华心血管病杂志,,47(6):-.
[2]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识.中华内科杂志,,52(1)：76-81.
[3]中华心血管病杂志血栓循证工作组.非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议.中华心血管病杂志,,42(5):-.
[4]中华心血管病杂志血栓循证工作组.达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议.中华心血管病杂志,,42(3):-.
[5]利伐沙班临床应用中国专家组.利伐沙班临床应用中国专家建议——非瓣膜病心房颤动卒中预防分册.中华内科杂志,.52(10):-.
[6]依达赛珠单抗注射液（泰毕安Praxbind）药品说明书.
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