李慧1,2,覃月华1,陈钰静1,郭勇晖1*单位
1.医院检验医学部2.医院检验科
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案例经过
患者，男，68岁，因上消化道出血2月余收入我院消化科。查体可见患者手背、小腿、腰部、臀部等多处皮肤瘀斑。上述症状在入院前两个月左右出现。后续检查发现患者患有胰腺癌。患者入院当日检查结果示：血常规结果62g/L；肝肾功能正常；凝血结果提示单独APTT延长：65.8S，结果如表1所示：表1患者入院当日凝血检查结果根据上述入院筛查结果，临床和检验双方都有不同角度的考虑：临床提出疑问
1.患者仍有消化道出血，是否与APTT延长有关？输注新鲜冰冻血浆能否纠正出血?2.能否耐受手术？检验分析
在排除样本质量、药物干扰等因素的情况下，APTT单独延长，且有出血表现，主要考虑患者是否存在凝血因子缺失或病理性循环抗凝物。患者为男性，不排除血友病；另一方面患者为老年男性，临床表现以皮肤瘀斑多见，符合获得性血友病的临床特征，应予以鉴别，否则输注血浆会导致患者出血情况恶化。APTT纠正试验可以快速鉴别疾病类型，同时，为加速诊断流程，建议临床同时增加凝血因子Ⅷ（FⅧ）抑制物定量实验。检测结果如表2所示:表2APTT纠正试验结果判断标准：RI11为完全纠正；11RI15为灰区；RI15为不能纠正。纠正试验结果显示：即刻纠正试验不能完全纠正，2小时孵育试验不能纠正，且APTT延长更为明显，考虑为时间、温度依赖的抗凝物质，即：FⅧ抑制物。另外，跟进病情，我们建议临床同时补充病人内源性凝血途径因子和FⅧ抑制物定量检测[1]，结果如表3所示：表3内源性凝血因子活性检测以及凝血因子Ⅷ抑制物定量检测结果案例引发的的思考
APTT试验在临床中常用于内源性凝血系统异常的常规筛选试验，药物治疗（普通肝素）的监测指标。临床APTT延长常见于以下几种情况：1.疾病引起凝血因子合成减少，如严重肝脏疾病；2.凝血因子消耗性增多，如DIC；3.使用肝素治疗；4.先天性凝血因子缺乏，如血友病甲、血友病乙等；5.血液中存在病理性抗凝物质，如抗FⅧ或FⅨ抗体、狼疮样抗凝物等。针对后面两种原因，如果临床需要查明APTT延长的原因时，我们应启动纠正试验：根据活化部分凝血活酶时间延长混合纠正实验操作流程及结果解读中国专家共识[2]：纠正试验共有七管，见图1：结果判读可用纠正实验的结果与正常参考区间进行比较，实验的结果在正常参考区间内视为纠正。如APTT3和APTT6都能纠正，提示凝血因子缺乏；如果APTT3纠正、APTT6延长超过相应的临界值，提示存在时间、温度依赖性因子抑制物；APTT3、APTT6均不纠正、APTT6比APTT7延长不超过相应的临界值，提示存在狼疮抗凝物或因子抑制物。回顾本病例中的结果，APTT3不能纠正、APTT6延长12.8s以上，提示存在FⅧ抑制物，根据纠正试验的结果指向，继续做内源性凝血因子活性的检测和FⅧ抑制物的检测，确诊为获得性血友病A（AHA）。另外，需提出的是，APTT纠正试验具有经济、方便、无需特定的仪器和试剂、开展医院都可开展等等优点，但是，它只能为进一步诊断提供方向，而无法确诊，确诊仍然需要依靠后续的因子活性、狼疮抗凝物、抑制物滴度检查。血友病相关知识
血友病A[3]分为遗传性和获得性两个类型。遗传性血友病A是体内FⅧ基因缺陷，导致FⅧ缺乏，患者终身凝血功能异常，易于出血，属于性连锁隐性遗传性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性，出血表现多为自发性或轻度外伤、小手术后（如拔牙、扁桃体切除出血不止，负重关节如膝关节、踝关节等反复出血，但皮肤紫癜罕见。获得性血友病A（AHA）主要临床表现是近期急性出血，多为自发性，也可发生在手术/侵入性检查后，既往无出血史，无出血性疾病家族史。最常见的出血部位是皮下出血（约80%），肌肉出血次之（约40%），其他出血部位有泌尿生殖系、胃肠道、腹膜后和颅内出血等，关节出血少见。疑似AHA的患者需要进行APTT混合血浆纠正试验进行抑制物筛查，推荐FⅧ活性（FⅧ∶C）检测及抑制物定量来确诊。治疗原则包括：去除诱因及治疗原发病、及时治疗及预防出血和尽早开始免疫抑制治疗（IST）以清除FⅧ抑制物。本例患者符合遗传性血友病A性别特征，但其出血为近两个月才出现，主要临床表现为皮下出血、内脏出血，与遗传性血友病A表现不符。文献报道[4]获得性凝血因子抑制物引起的相关疾病一般认为与自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠和药物等有关，该患者后续检查确诊为恶性肿瘤，结合凝血因子活性和因子抑制物的检验结果，明确患者体内存在凝血因子Ⅷ抗体，导致APTT延长。最终给临床建议
1.该患者皮下出血主要原因为体内存在大量FⅧ抗体，与FⅧ结合导致凝血因子缺乏，且抗体浓度过大，不能通过大量FⅧ输注纠正，不建议输注新鲜冰冻血浆，可以考虑凝血酶原复合物（PCC）或重组的活化凝血因子Ⅶ（诺奇）止血。患者血色素低，临床可考虑根据病情补充洗涤红细胞纠正贫血。2.该患者确诊为恶性肿瘤，文献报道肿瘤可诱导机体产生包括凝血因子抑制物在内的自身抗体，故凝血因子抑制物来源考虑与机体免疫系统异常有关，建议完善自身免疫相关检查。3.建议凝血功能改善后再施行手术，如需急诊手术可通过激素冲击及免疫抑制降低患者体内凝血因子Ⅷ抗体含量，必要时可通过血浆置换快速清除自身抗体。参考文献：1.王学锋,王鸿利.血栓与止血的检测及应用[M].第1版.上海:上海世界图文出版社,.2.医院协会血栓与止血专委会.活化部分凝血活酶时间延长混合纠正实验操作流程及结果解读中国专家共识[J]中华检验医学杂志,,44(8):-.3.中国血友病协作组.杨仁池,王鸿利.血友病[M].第2版.上海:上海科学技术出版社,.4.陆雪冬.获得性凝血因子Ⅷ抑制物对获得性血友病A的诊断意义：附1例病例分析.实用检验医师杂志,,11(1):62-64.--推荐阅读--
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