编译：李沂玮
目的：氨甲环酸是胃肠道出血的治疗方法之一。一项氨甲环酸缓解胃肠道出血试验评估了大剂量长时间（超过24小时）给予氨甲环酸在消化道出血中的作用，使人们重新审视氨甲环酸在胃肠道出血中的意义。数据来源：我们通过系统回顾和meta分析对比了氨甲环酸与传统药物或安慰剂在成人胃肠道出血患者中的疗效。数据来源于MEDLINE、EMBASE和CENTRAL（从开始到年9月）数据库。数据选择：两位研究员进行独立筛选，并提取数据，并使用一式两份的Cochrane偏倚风险工具评估了偏倚风险。主要结果是死亡率、出血量和不良事件。数据分析：5项随机对照试验评估了大剂量长时间静脉注射氨甲环酸的疗效，7项研究评估了小剂量静脉注射或经肠道氨甲环酸给药的疗效。结果显示，大剂量长时间静脉注射氨甲环酸并没有降低死亡率或出血风险，但深静脉血栓形成、血栓、肺栓塞发生风险增加（相对风险为2.5%）。小剂量静脉或经肠道氨甲环酸给药没有降低死亡率，但确实降低了再出血和再手术的风险。结论：大剂量长时间静脉注射氨甲环酸并不能降低死亡率或出血风险，而且会增加不良事件。小剂量/经肠道氨甲环酸给药可能可以降低出血风险，但尚需要更多证据来证明其安全性。前言
消化道出血（GIB）可发生在消化系统的任何器官，按部位分为上消化道出血和下消化道出血，或按病因分为非静脉曲张和静脉曲张。GIB的发病率和死亡率很高。尽管目前，GIB的治疗策略不断被改善，但与GIB相关的死亡率仍占10-11%。GIB的管理模式多学科及多方面联合，包括血液动力学的复苏、输注血制品、风险分层、早期内镜干预（24小时内）和质子泵抑制剂等药物治疗。对于一些病情更为复杂的病人，可使用抗血小板药物和抗凝剂来预防心血管血栓栓塞，但这给临床医生治疗GIB带来了一定的挑战。氨甲环酸（TXA）是一种抗纤维蛋白溶解剂。长期以来一直被认为是治疗GIB的辅助方法。关于TXA最早的随机对照试验（RCT）可以追溯到年，自那时起，TXA在多种情况下发生大出血的相关研究逐渐开始，包括创伤、产科和神经外科。最近发表的一项关于在消化道出血中使用氨甲环酸的临床试验（(HALT-IT）评估了大剂量、持续（24小时）使用TXA的治疗效果。随着人们对TXA认识的不断加深，有必要重新审视TXA在GIB治疗中的价值。方法
我们对TXA（静脉注射、肠腔内注射或两者皆有）在消化道出血中的RCT进行了系统性回顾。纳入研究排除儿童（年龄16岁）试验。实验结果包括出血（再出血、需要手术干预、需要输血）和不良事件发生，包括动脉血栓（卒中、心肌梗死）、静脉血栓（深静脉血栓或肺栓塞）和癫痫发作。基于TXA的给药策略（24小时内大剂量静脉注射TXA与所有其他剂量比较），我们分析了两个亚组。“大剂量”定义为24小时内静脉使用TXA超过2g，这是TXA在消化道出血以外的研究中最常使用的剂量，“低剂量”包括在24小时内使用2g以下。结果
如图1，我们最终确定了12个符合条件的研究，包括最近发表的HALT-IT试验。5项研究使用大剂量静脉注射TXA，范围为4-6g/24小时，同时使用或不使用口服制剂TXA。7项研究使用其他治疗策略，2项研究给予低剂量TXA（10mg/kg静脉注射或仅静脉注射一次1g）联合肠道内给药TXA，5项研究仅肠道内给药TXA。所有12项RCTs都报告了死亡率，随访时间从5天到28天不等。在5项研究中，大剂量静脉注射TXA并没有降低死亡率。研究结果存在大量的统计学异质性（I%），这是由于HALT-IT和早期研究之间的结果不一致造成的。并且，使用固定效应和随机效应方法的敏感性分析也没有显示出死亡率有显著降低，同时，删除早期试验后，该结论也依旧没有改变。在7项研究中，低剂量或肠道给予TXA并没有显著降低死亡风险。评估24小时内使用大剂量静脉注射TXA的5项RCTs中，24小时内再出血或需要手术干预风险并未降低。小剂量/肠道给药TXA导致再出血和需要手术干预的风险降低，但证据强度较弱。动脉血栓形成率非常低。4项RCTs均评估了大剂量静脉注射TXA的不良反应，其中，使用TXA没有增加卒中的风险。2项研究评估大剂量TXA心肌梗死的发生率。而仅有1项研究评估动脉血栓风险，即对照组发生了一次心肌梗死。只有在评估大剂量静脉注射TXA的研究中报告了静脉血栓的发生率。4项RCTs的结果显示深静脉血栓的风险有小幅增加。5项RCTs表明，接受大剂量静脉注射的患者PE风险增加。我们没有对两种结果的偏倚证据进行评级，因为大多数结果的研究（HALT-IT）是采用双盲的，并有严格的标准来评估是否存在血栓。只有HALT-IT研究报告了癫痫发生率，结果显示大剂量TXA增加了癫痫发作的风险。当以大剂量静脉注射或小剂量静脉注射/肠腔内给药时，TXA没有减少需要输注RBC的患者比例，但该证据级别较低。HALT-IT还报告了血浆输注率、血小板输注率和平均输注量，没有发现两组之间有任何差异。讨论
综上所述，我们发现，24小时内给予大剂量静脉注射TXA并不能降低死亡率、再出血率或手术干预率，但确实会使癫痫和静脉血栓栓塞症的风险增加，尽管这些事件的绝对风险非常小（1%），但这些风险似乎超过了大剂量TXA的任何益处。尽管在报告死亡率的研究中存在大量的统计异质性。这可能是因为HALT-IT试验与早期试验结果之间的差异。令人欣慰的是，使用随机效应模型进行的敏感性分析，即对小规模研究进行了权衡，结果同样显示TXA并没有显著降低死亡率。并且，大剂量长时间静脉注射TXA会并不会在降低死亡率的同时，而对再出血、手术需要或输血没有明显的影响。相比之下，尽管小剂量静脉注射或仅肠道给予TXA的研究并没有降低死亡率，但它们在出血、需要手术干预和输血量等方面具有有利作用。我们认为，尽管在GRADE中具有中等程度的确定性，但该结论仅限于较小的单中心研究，虽然结果具有统计学意义，但应当更为谨慎的看待这些结果。第二，低剂量静脉或仅肠道给予TXA的研究没有报告不良事件，如动脉或静脉血栓栓塞或癫痫发作。尽管小剂量、短时间的静脉注射和肠道给予TXA的不良事件的风险可能较低，但从GIB文献中几乎没有证据支持这一说法。然而，在创伤、产后出血和预防手术出血的数百个RCT中使用类似的剂量，并没有任何证据表明静脉血栓栓塞症的风险会增加。第三，这些研究是在发表GIB采取限制性RBC输血策略的指南之前进行的，目前，在限制性输血策略和内镜管理的前提下，包括控制出血的双模式干预（如注射肾上腺素和使用内镜），低剂量静脉或仅肠道给予TXA是否仍然有用，目前尚不清楚。第四，使用肠道给药可能会使局部出血减少，这可能解释了静脉给药和肠道给药之间的差异。几十年来，人们充分认识到了纤维蛋白纤溶亢进与消化性溃疡病之间的联系，这也是使用TXA等抗纤维蛋白溶解剂的理由之一。有人认为，肝硬化患者的静脉曲张出血也与局部纤维蛋白溶解有关，目前公认的是，肝硬化患者会发生全身性纤维蛋白溶解，并与出血有关。因此，为局部使用TXA来阻止肝硬化的局部纤维蛋白溶解提供了理论基础。但迄今为止，有关这一问题的直接证据很少。因此，在将小剂量静脉注射或肠道给予TXA广泛用于临床之前，需要进一步的证据。未来需要多中心试验证实肠道给予TXA的安全性和有效性。另外，其他领域包括TXA在GIB亚型中的应用，包括低位GIB和静脉曲张出血。只有一项小型研究评估了TXA肠内给药在下段GIB中的应用，因此，对于TXA是否能在这部分患者中发挥作用仍不确定。在HALT-IT研究中，近一半的患者不能排除是静脉曲张出血，这组患者的死亡人数占大多数，且静脉血栓栓塞（VTE）的发生率也较高。最后，尽管抗纤维蛋白溶解剂在大出血患者中的临床随机研究（CRASH-2）证明了全因死亡率有小幅但显著的下降，其他试验包括CRASH-3、氨甲环酸治疗超急性原发性脑内出血（TICH-2）和世界孕产妇抗纤维蛋白溶解剂试验（WOMAN）都证实，TXA具有更为温和的疗效。然而，数以百计的RCTs中使用了静脉注射或局部TXA预防术中和术后出血，结果大多显示出益处，其中出血量减少至预期的三分之一。我们的数据表明，对于所有类型的出血，将TXA作为一种有效和安全的治疗方法应该谨慎，因为它可能只在某些临床情况下有效。更重要的是，我们认为大剂量长时间（24小时以上）使用TXA提高了癫痫发作和VTE风险。并且，我们发现，大剂量的TXA并不能降低手术患者出血量，但与癫痫发作有关。因此，我们建议，尽管TXA有助于调节出血和血栓形成之间的平衡，但在任何临床情况下都应谨慎使用大剂量TXA我们建议在任何临床情况下谨慎使用高剂量，因为其剂量和使用时间的长短将直接影响到病人的预后。浙大杭州市一重症