生长抑素受体SSTR2：SSTR家族实力靶点，拓宽NET神经内分泌肿瘤治疗途径！
年第19届欧洲神经内分泌肿瘤学会年会（ENETS）于3月在巴塞罗那举办。ENETS作为神经内分泌肿瘤（Neuroendocrinetumors，NET）诊治领域的最高水平的学术会议，本届大会上，生长抑素受体SSTR相关研究成为热点。NET高度异质性和罕见性是精准肿瘤治疗的难点。近年来，SSTR家族靶点被认为是NET治疗中最重要的靶点，同时也是NET诊断中的重要靶点。在SSTR家族中，研究报道最多的是生长抑素受体亚型SSTR2。大量数据显示，SSTR2在神经内分泌肿瘤中特异性表达，成为NET靶向治疗极具实力靶点。事实上，基于SSTR2的药物，已广泛应用于多种内分泌疾病的诊断和治疗，如肢端肥大症，罕见病库欣综合征。目前，SSTR2有望在NET治疗中发挥关键的靶向作用，为NET治疗提供更好的策略。那么，SSTR家族如何发现？SSTR2为何脱颖而出？
1、SSTR家族的发现
2、什么是SSTR2？
3、SSTR2结合SST的抗肿瘤作用机制
4、SSTR2在肿瘤等疾病中的作用
SSTR2与肿瘤
SSTR2与肢端肥大症等疾病
5、SSTR2临床研究前景
1、SSTR家族的发现
年Brazeau等人在羊的下丘脑提取物中首次发现了生长抑素（Somatostatin,SST）。随后的研究表明，SST主要分布于神经系统、胰腺、胃肠道以及免疫系统[1]。SST具有广泛且高效的抗分泌功能，是重要的激素分泌抑制剂。年代以后，利用配体结合分析技术，生长抑素受体（SomatostatinReceptor，SSTR）被发现。目前，研究者们已克隆和鉴定出五种SSTR亚型，按发现的顺序分别命名为SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5[2-3]。机体内各组织可表达多种SSTR，其中以SSTR2表达最多。
研究表明，SSTR属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，SST主要是靶向于SSTR发挥作用。五种亚型均与Gi蛋白偶联，通过调节腺苷酸环化酶（AdenylateCyclase，AC）的活性，进而影响胞内cAMP浓度，将外源信号传递至胞内。因此，SSTR在介导生长抑素的生物学活性和功能方面尤为重要。在人机体中，SSTR参与多种激素的分泌调节，且与肿瘤的生长和增殖等过程相关（图1）[4]。SSTR对不同组织中各类细胞的影响取决于细胞表面表达的生长抑素受体亚型，在这些亚型中，SSTR2是研究最多的。
图1.SSTR家族调控重要机体活动[4]
*图片来源于NatureReviewsEndocrinology出版物[4]
2、什么是SSTR2？
生长抑素受体２（SomatostatinReceptor2，SSTR2）是一类G蛋白偶联受体（GPCR）,其天然配体是生长抑素（SST）[5]。它是一种碱性稳定亲水性蛋白，无信号肽，存在7个跨膜区，作用于质膜结构（图2）[1]。二级结构主要为α-螺旋，属7tmGPCRs超家族。SSTR2基因及其编码蛋白在进化上高度保守，参与调控G蛋白偶联受体信号通路。SSTR2是唯一一种有SSTR2a和SSTR2b这2种异构体的SSTR亚型受体蛋白[6]。通过STRING蛋白网络互作分析，SSTR2相互作用的蛋白质包括CORT、SST、NPY、GHRL、GNAI1、GNAI2、GNAI3、SHANK1、HIVEP2[7]。大量研究证实，SSTR2蛋白主要参与G蛋白偶联受体途径等生物学过程；参与调控GTP酶激活蛋白结合和多类激素活性等分子功能，与疾病联系紧密[8]。
图2.SSTR2a结构示意图[1]
*图片来源于Cellularpeptidehormonesynthesisandsecretorypathways出版物[1]
SSTR2广泛分布于正常组织中，如脑下垂体、胰岛、肾上腺、胸腺、胃肠道以及免疫系统等，在不同受体的组织，表达谱各不相同。研究表明，SSTR2与胃酸分泌、组胺及胃泌素的释放等关系密切[9]。进一步的研究表明，SSTR2在多种类型的实体瘤中常高表达，包括神经内分泌瘤和小细胞肺癌[10-11]。目前，SSTR2在肢端肥大症、库欣病、消化道出血和垂体肿瘤、神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤等治疗方面应用广泛。SSTR2已发展成为治疗多种疾病的潜在候选药物。
3、SSTR2结合SST的抗肿瘤作用机制
当SSTR2或其它亚型与SST结合后，可能经cAMP，MAPK，PI3K等信息通路，抑制DNA合成发挥抗肿瘤作用[12-14]（图3）。目前发现，SSTR2或其它亚型结合SST后，抗肿瘤的作用机制主要涉及以下传导途径：
1）腺苷酸化环化酶途径：SSTR与腺苷酸化环化酶结合，降低细胞内环腺嘌呤核苷酸（adenosinemonophos-phate，cAMP）水平，低浓度的cAMP抑制蛋白激酶的活性，进而阻止癌基因激活，抑制肿瘤。
2）蛋白酪氨酸磷酸途径：SSTR导致蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）上调，使酪氨酸激酶去磷酸化而失活，并抑制促丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等多种蛋白激酶，抑制癌基因，c-fos、c-mys、c-jun等转录激活，从而抑制DNA和蛋白质的合成。
3）磷脂酞肌醇3激酶途径：SSTR通过抑制PI3K以及上调p21和p27的表达，抑制PRb的磷酸化和E-细胞周期依赖激酶复合体（cyclinE-cyclin-dependentkinase2