全文字，阅读时长约10分钟
作者：高特佳*亦丰
酸相关性疾病是指一类与胃酸攻击作用密切相关的上胃肠道疾病，包括器质性疾病和功能性疾病。根据病理生理机制的不同，酸相关性疾病主要分为消化不良(dyspepsia)、胃食管反流病(GERD)和消化性溃疡病(PUD)三大类。上述三种疾病不论国内外都具有较高的发病率，例如，胃食管反流病作为酸相关疾病中的一种，在西方国家十分常见，患病率为10%-20%。尽管在亚洲，此病的患病率要低一些，然而随着人们饮食习惯和生活方式的改变，我国胃食管反流病患病率也达到了2.5%-7.8%，而且近年来呈上升趋势，且复发率高。进食之后泛酸、嗳气、反流甚至烧心，给人们的健康及其生活质量造成诸多危害和困扰。
01
目前主流治疗产品
质子泵抑制剂(PPI)介绍
目前，质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor，PPI)是胃酸相关疾病的主要治疗药物，包括胃食管反流病、胃和十二指肠溃疡、非甾体抗炎药(NSAID)相关溃疡、幽门螺杆菌根除治疗等。常规PPI不可逆地抑制H-K-ATP酶（质子泵）进而有效地减少胃酸分泌，并且后续可以阻断酸分泌。
表1：主要消化道领域用药
全球PPI市场规模在亿美元左右，近五年CAGR在-3.8%左右，PPI市场已渐趋成熟。
在国内，PPI类药物临床用量巨大，曾一度占据消化性溃疡用药80%以上的市场份额，占据消化代谢类药物市场的14.4%。年中国公立医疗机构终端PPI注射剂市场达到亿元，占国内化药注射剂市场的3.9%，而居前三位的是注射用泮托拉唑（79亿元）、注射用奥美拉唑（71亿元）、注射用兰索拉唑（38.5亿元）。不过，近年来，艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑迅速崛起。
图1：国内PPI药物市场占比变化情况
来源：Wind医药库、国盛证券研究所
泮托拉唑
泮托拉唑是年德国百克顿开发上市品种，商品名“潘妥洛克”。7年被瑞士奈科明收购，年奈科明被武田收购后，潘妥洛克成为武田旗下的品种。年国产泮托拉唑由沈阳东宇药业上市，商品名为“泰美尼克”。目前，泮托拉唑在国内上市剂型有片剂、肠溶片、肠溶胶囊剂、肠溶微丸胶囊和注射剂。泮托拉唑注射剂批准文号达个由70家持有，泮托拉唑注射剂在市场需求下，占据该品种临床用药3/4以上的份额。
据米内网数据，年医院泮托拉唑终端市场为16.88亿元，同比上一年的17.88亿元下滑5.60%。其中注射剂占74.73%，胶囊剂占16.12%，片剂占9.15%。年一季度泮托拉唑终端市场为4.07亿元，TOP3厂商是武田药品占29.75%，杭州中美华东占25.01%，扬子江药业占17.53%。
奥美拉唑
奥美拉唑是阿斯利康开发上市的第一个PPI，曾夺得国内消化系统用药第一的桂冠。目前国内奥美拉唑上市剂型繁多，有肠溶颗粒、微丸、肠溶微丸、肠溶片和注射剂。仅注射剂，国产批准文号就有个，生产企业有家。随着更多的PPI类药物上市，奥美拉唑光环逐渐减弱，年医院终端市场12.05亿元，同比下滑8.31%。注射剂占奥美拉唑市场超过80%，厂家方面，江苏奥赛康药业市场份额最大，其次为阿斯利康、常州四药。艾司奥美拉唑是阿斯利康开发的奥美拉唑S-异构体，3年注射剂型上市，在全球替代了专利到期的奥美拉唑。艾司奥美拉唑在年中国公立医疗机构终端销售额首次突破50亿元，同比增长15.71%，其中TOP3厂家为原研阿斯利康、正大天晴和重庆莱美药业。年是注射用艾司奥美拉唑“最抢手”的一年，NMPA相继批准了东阳光药业等10家企业获得注射剂生产批文。但截至年底，还未有企业的艾司奥美拉唑通过或视同通过一致性评价，但有14家药企已经提交一致性评价补充申请或以新分类报产，目前还在审评审批中。
兰索拉唑
兰索拉唑是日本武田开发的第二代PPI药物，全球销售额峰值达50亿美元，但进入中国市场一直水土不服，在数千万元销售额左右徘徊。8年，江苏奥赛康药业开发上市了注射用兰索拉唑，使该产品市场出现了很大的转机，年医院市场销售额达到11.51亿元。国家已批准了超过个兰索拉唑生产批准文号，包括片剂、注射剂等5种剂型。年一季度，兰索拉唑市场TOP3为山东罗欣药业（占38.81%）、江苏奥赛康药业（占24.19%）、悦康药业集团（占6.95%）。
表2：各类PPI类药物竞争格局
02
现有治疗的局限性
虽然PPI作为酸相关性疾病一线治疗药物已经使用具有30余年历史，但该类别药物在临床应用中还存在一些局限性需要改善。
首先，PPI起效缓慢，用药后需要几天时间才能够达到最大效果。而且在三分之二的PPI使用患者中，由于起效缓慢，在第一次用药后，胃食管反流病的反流症状没有得到充分缓解，并且一半的患者即使在治疗3天后仍然有症状存在。以埃索美拉唑为例，单次服药4小时后方能起效，作用时间短，PH仅为3-5，连续服药约5天才能达到稳态，24H胃内pH4的保持时间比仅为50%。
图2：埃索美拉唑不同服用天数的pH变化
第二，由于人群中肝脏代谢系统的基因多样性，PPI在不同病人中疗效差异较大，而且有可能与其他药物存在药物代谢上的相互作用，导致抑酸强度不够，进而阻碍临床治疗。比如急性非静脉曲张性上消化道出血也是临床最常见的危重急症之一，当胃液PH6可促进血小板聚集，而口服PPI难以达到效果，临床只能采用静脉滴注给药。因此，临床上需要抑酸强度更高、抑酸持续时间更长的药物。
第三，PPI药效与给药剂量成线性关系，血浆中代谢较快，即使一天两次给药，PPI也很难持续24小时控制胃酸分泌。因此，对于某些病人的夜间胃酸分泌的抑制作用是不足的，患者夜间酸突破（NAB，NocturnalGastricAcidBreakthrough）发生率较高。有国外文献报道，在服用PPI的患者中，高达70%的患者存在夜间酸突破现象，即指应用PPI每日2次的患者在夜间(22:00~6:00)胃内pH4.0且持续超过60分钟的现象。NAB的发生机制复杂，可能包含以下几个因素：夜间缺少食物刺激，激活的质子泵数量少，PPI的血浆半衰期短（大部分PPI的半衰期为0.5~2小时），仅对活化的质子泵产生抑制，而未被结合的质子泵在PPI血药浓度下降后激活，导致PPI抑酸作用降低。NAB现象的发现解释了部分难治性酸相关性疾病的发生机制。
最后，虽然PPI需要酸性环境来活化，但PPI在酸性条件下是不稳定的，因此需要肠溶包衣，对制剂要求较高。另外需要餐前半小时服用才能发挥最优效果，研究显示54.6%的患者无法严格遵守。
03
钾离子竞争性酸阻断剂(P-CAB)介绍
为了克服酸相关性疾病上述未满足临床的需求，开发常规PPI替代制剂和新型质子泵抑制剂尤为必要。钾离子竞争性酸阻断剂(P-CAB)是全新机制的新一代抑酸药物，通过竞争性阻断质子泵中钾离子的活性，发挥抑制酸分泌作用。与PPI相比，P-CAB具有起效快，持久和可逆抑制胃质子泵酶的作用。尽管该类别的药物研发在早期因肝脏*性或者疗效问题遭遇挫折，但目前已有3只药物获得批准上市，并且还有多只新药已经进入临床试验开发阶段。
图2：PPI和P-CAB机制比较
首个服务于中国患者的P-CAB——富马酸伏诺拉生片（简称：伏诺拉生）于年获批用于反流性食管炎(RE)治疗，并成为《年中国胃食管反流病专家共识》推荐的治疗RE首选药物。以伏诺拉生为例说明P-CAB药物与PPI药物在抑酸机制、药代动力学、用法用量、给药方法等方面的不同。
1、抑酸机制及药物特性不同
PPI作用于泌酸过程的最后环节，其被吸收入血后到达胃壁细胞的分泌小管，并均需要在酸性环境中，将非活性苯并咪唑与亚磺酰基环转化成次*酰胺，再与胃内H+/K+-ATP酶中的半胱氨酸形成二硫键，从而不可逆的结合，PPI只对活性态的质子泵有抑制作用。
P-CAB则是以K+竞争性方式结合H+/K+-ATP酶中K+结合位点，且非前体药物，无需酸激活。因此，其对静息态和活性态的质子泵均有抑制作用，在临床中可能具有更强的抑酸效果。
表3：P-CAB伏诺拉生与PPI作用机制及特征比较
来源：ScarpignatoC,etal.AlimentPharmacolTher
2、药代动力学差异
与PPI相比，P-CAB伏诺拉生的半衰期达9小时，这使得伏诺拉生临床应用每日一次，即能够快速缓解患者的日间及夜间症状。因此，伏诺拉生的抑酸持续时间更长。
表4：P-CAB伏诺拉生与PPI药代动力学差异
来源：HEchizen.ClinPharmacokinet.September
CYP2C19为肝脏中的一种重要的药物代谢酶，具有基因多态性。CYP2C19不同基因型者的药物代谢快慢不同。慢代谢者对某些药物的清除率低，快代谢者则对某些药物清除率高，导致血药浓度低，需要多次给药才能达到最大抑酸效果。除了上述提到的CYP2C19基因多态性对于抑酸药物疗效的影响外，还存在与其他药物相互作用的影响。奥美拉唑和艾司奥美拉唑在体内主要经过CYP2C19代谢，因此易与CYP2C19酶相关的药物产生相互作用。
3、药物的用法用量差异
PPI是前体药物，在酸的作用下转化为活性形式，只能作用于激活状态的H+/K+-ATP酶，因此，通常餐前30分钟服药以获得最佳疗效。而P-CAB伏诺拉生服药时间不受食物影响，日本I期研究结果证实，食物对伏诺拉生的吸收影响不明显，这主要与伏诺拉生不需要酸激活，可同时抑制静息和激活状态H+/K+-ATP酶有关。
根据疾病的特点和治疗目标确定治疗疗程，应予适合所治疗疾病的最短疗程。P-CAB伏诺拉生治疗RE的剂量为20mg，每日一次，疗程为4周，而目前国内外指南推荐PPI治疗RE的疗程为8周。
4、pH值控制差异
GERD和RE治疗的最佳抑酸水平和时限是pH＞4，持续18小时以上。因此，在评价RE达标治疗时，胃内pH4HTR（pH4Holdingtimeratio，即pH4的持续时间占比）成为了临床最常用的一个客观指标，已被证明与RE的初始治疗目标，症状缓解及黏膜愈合效果密切相关。根据数据模型推算24h胃内pH4HTR≥90%4周后或24hpH4HTR≥75%8周后，愈合率预计达%。如下表所示，与艾司奥美拉唑和雷贝拉唑相比，P-CAB伏诺拉生24小时和夜间pH≥4HTR的比例均更高。
表5：胃内pH值控制对比
来源：SakuraiY,etal.AlimentPharmacolTher.Sep
总而言之，与PPI不同，P-CAB药物的优势主要体现在：
1、P-CAB为活性药物，无须进食后的酸激活，药效发挥不受餐食影响；
2、P-CAB半衰期较长，一天仅需服药一次，病人不容易忘记服药，药物依从性提升；
3、P-CAB快速抑酸，首剂全效。研究表明，P-CAB首次给药基本可达到酸抑制作用的峰值。在治疗胃食管反流病上，较PPI在短期缓解和长期维持方面表现出更大获益；
4、P-CAB不受CYP2C19酶的影响，用药时无须考虑病人CYP2C19酶基因多态性的问题。
目前，P-CAB药物全球共上市了3款，分别是瑞伐拉赞(Revaprazan)、沃诺拉赞(Vonoprazan)和特戈拉赞(Tegoprazan)：
瑞伐拉赞
首只获得监管机构批准上市的的P-CAB药物是韩国柳韩(Yuhan)公司开发的Revanex(RevaprazanHydrochloride，盐酸瑞伐拉赞片)，首先在韩国上市用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡及胃炎（目前该药物亦在印度获批上市）。瑞伐拉赞具有P-CAB快速起效的特点，然而，其酸抑制作用并不优于常规PPI。此外，选择用于临床使用的瑞伐拉赞剂量的pH4保持时间12小时，与常规PPI临床研究中报道的结果相似或甚至更差。而且目前未发现用瑞伐拉坦治疗胃食管反流病的文献报道。考虑到pH4的保持时间是治愈糜烂性食管炎的重要预测因素，可以认为瑞伐拉赞相对于PPI的疗效优势很小。而且瑞伐拉赞至今尚未获得监管机构对其胃食管反流病治疗适应症的批准，更限制了该药物的临床应用和市场推广。
沃诺拉赞
第二只获得监管机构批准的P-CAB药物是武田的Takecab(Vonoprazanfumarate，富马酸沃诺拉赞片)，于年12月首次在日本获得批准，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、预防服用低剂量阿司匹林期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发，预防服用非甾体类抗炎药(NSAID)期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发；同时还可辅助用于幽门螺杆菌根除。沃诺拉赞不需要肠溶包衣，在酸性环境很稳定，可以在未进食的情况下服用，并很快被吸收，在作用部位具有长时间的稳定性，并且具有令人满意的安全性和耐受性。因此，沃诺拉赞对治疗酸相关性疾病未满足的医疗需求提供了新选择。
年12月，国家药品监督管理局(NMPA)正式批准该药物进入中国，用于治疗反流性食管炎(RE)，也是目前国内唯一获批上市的P-CAB药物。此外，由武田和FrazierHealthcarePartners联合创立PhathomPharmaceuticals取得美国、欧洲、加拿大Vonoprazan授权，计划启动GERD和幽门螺杆菌感染III期临床，于年5月获得1.4亿美金融资，同年10月IPO，目前市值约7.5亿美金。
特戈拉赞
韩国CJHealthCare公司开发的Tegoprazan(特戈拉赞)于年7月获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市，用于治疗胃食管反流病和糜烂性食管炎。年10月，CJHealthCare授予山东罗欣药业在中国开发、生产和商业化其针对胃肠道酸相关疾病候选药物CJ-的独家权利，为此罗欣药业将向CJHealthCare支付万美元首付款和总额万美元的里程碑费用，以及在中国净销售额的两位数提成。
Tegoprazan的韩国I期临床研究结果显示其耐受性良好，能够出快速有效的胃酸抑制作用并呈剂量相关性。单次给药后24小时胃内pH4的保持时间比中位值从50mg剂量下的48.9%至mg剂量下的87.4%，mg剂量下连续给药7天后24小时胃内pH4的保持时间比为70.4%。
表6：国内P-CAB产品临床管线
注：根据Insight数据库，武田的富马酸沃诺拉赞专利保护期至年，现有仿制药的参比制剂主要为沃诺拉赞且大部分为口服制剂，年专利期到期之前仿制药难以上市。
03
P-CAB市场规模
随着生活方式和饮食结构的改变，中国消化道酸相关性疾病的发病率逐年递增。据世界卫生组织数据显示，我国城镇人口消化系统疾病发病率达到11.2%，与欧美许多发达国家基本持平。
武田年报显示，在日本上市的沃诺拉赞市场表现非常优异，-年销售金额分别达到5.82、7.27、8.48亿美元。随着沃诺拉赞临床应用深入和在更多国家批准上市，未来该产品的市场将会继续快速增长，预计很快将成长为年销售金额达到10亿美元以上“重磅炸弹”潜力者。
表7：日本主要PPI及沃诺拉赞销售额情况
就目前P-CAB类药物整体而言，不论是市场开发能力，或者是获得批准适应症方面，武田的沃诺拉赞都明显处于领先的地位。P-CAB在提高反流性食管炎黏膜愈合率，持久抑酸，减少夜间症状，同时，服药时间不受进食限制有效提高患者依从性等方面具有显著优势，其替代空间广阔，或开启抑酸新篇章，值得进行持续