胰腺纤维化是一种以成纤维细胞活化为主，伴有细胞外基质沉积的胰腺慢性进展性的病理过程。胰腺纤维化与多种胰腺疾病发生及发展相关，其中最主要的是慢性胰腺炎、胰腺癌相关纤维化。胰腺纤维化诊断金标准是组织病理活检，但因其有创性及取材困难，限制其应用。近些年一些无创影像学检查在胰腺纤维化的诊断，尤其是早期诊断方面的价值逐渐被证实。目前针对抑制胰腺纤维化的研究较多，但大部分都处在动物实验阶段，还需进一步临床实验研究，因此目前胰腺纤维化的预防更为重要。
胰腺纤维化定义及其病理生理机制
胰腺纤维化是指多种胰腺疾病过程中成纤维细胞活化、细胞外基质异常沉积导致的胰腺慢性病理过程。胰腺慢性损伤导致细胞外基质成分（如胶原、蛋白聚糖、糖蛋白及弹性蛋白等）产生及降解失衡是胰腺纤维化发生、发展的主要机制。目前研究表明胰腺星形细胞（PancreaticStellatecells，PSCs）的活化是导致胰腺纤维化形成的重要机制之一。胰腺星形PSCs存在于正常胰腺组织中，呈梭形及星形，胞浆内含大量维生素A脂滴，处于静止状态，当PSCs受到物理及化学刺激（如细胞因子、氧化应激、*素及细胞压力）后被激活成肌成纤维细胞（Myofribroblast，MFB），进而增殖活跃，释放各种细胞因子，产生大量细胞外基质（Extracellularmatrix，ECM），最终导致胰腺纤维化[2]。
胰腺纤维化与慢性胰腺炎、胰腺癌
医院消化内科主任医师刘晓川介绍说，胰腺炎纤维化与多种胰腺疾病的发生、发展相关，其中最主要的是慢性胰腺炎和胰腺癌。慢性胰腺炎与胰腺癌的临床症状相似，多表现为腹痛、腹胀、腹泻、血糖异常、消瘦。不可逆纤维化是慢性胰腺炎最重要的病理特征之一，同时也严重影响胰腺的生理功能，引起反复腹痛、消化不良、代谢骨病和糖尿病等症状及并发症。另外，有研究表明胰腺腺泡坏死和巨噬细胞浸润在胰腺纤维化中也发挥重要作用。其中胰腺腺泡坏死可通过释放多种物质激活PSCs，成为胰腺纤维化的启动因素。巨噬细胞的浸润和极化可影响胰腺组织的再生修复过程。PSCs、腺泡细胞、巨噬细胞三者之间相互作用，共同调节慢性胰腺炎胰腺纤维化进程。此外，胰岛细胞、间充质干细胞、外泌体等也参与慢性胰腺炎的纤维化过程。
多项研究表明胰腺纤维化可能是慢性胰腺炎和胰腺癌的共同病理学基础，并且与胰腺癌的进展、预后及药物治疗效果相关。癌症相关成纤维细胞（Cancer-assocaiatedfibrosis，CAFs）是存在于实体肿瘤微环境中的一种间充质细胞，与多种肿瘤不良预后相关。CAFs可通过促进胰腺纤维化提高肿瘤细胞存活、降低化学治疗敏感性、利于肿瘤细胞侵袭和转移。
胰腺纤维化危险因素
刘晓川说，引起胰腺纤维化的化学及代谢因素主要包括乙醇、吸烟、高钙血症和高脂血症，其中乙醇是最主要危险因素，研究表明乙醇通过其代谢产物脂肪酸乙酯激活ERK1/2、JNK/SAPK和AP-1多个信号通路及前炎症细胞因子促进胰腺纤维化，同时可通过加速胰腺腺泡坏死及激活PSCs向MFB转化导致胰腺纤维化发生。吸烟可导致胰腺腺泡减少、导管过度增生及胰腺纤维化形成。另外，胆道疾病如胆石症、胆胰壶腹括约肌功能紊乱、急性慢性胆囊炎、胆管炎可引起胰液引流不畅、进而导致胰管压力增大、破裂、胰液外溢，最终引起胰腺急慢性炎症及纤维化形成。同样遗传性胰腺炎由于遗传学机制导致胰酶在胰腺内激活亦引起胰腺慢性炎症及纤维化。其他危险因素还包括胰腺术后损伤、先天胰腺结构异常（环状胰腺、胰腺分裂症）、自身免疫胰腺炎等。
胰腺纤维化检查
医院消化内科主治医师金麟介绍说，组织病理学检查是目前诊断胰腺纤维化的金标准。根据纤维条索沉积部位，胰腺纤维化分为小叶间纤维化、小叶内纤维化及导管周围纤维化。同时根据纤维化程度分为轻度纤维化、中度纤维化及重度纤维化。但目前国际上尚无统一的胰腺纤维化分期诊断标准，常用分期标准有Ammann分期及Kloppel和Maillet分期。
近些年无创影像学检查在胰腺纤维化诊断，尤其是早期诊断的研究越来越多。传统CT通过胰腺肿大或萎缩、胰管扩张、实质钙化等改变间接提示胰腺纤维化，其中胰腺钙化是重度胰腺纤维化的一个独立预测因子，但对于早期胰腺纤维化诊断意义不大。而增强CT及CT灌注成像对胰腺纤维化程度的判断的意义还有待进一步研究。MRI具有较好的组织分辨率，可清晰地显示胰腺组织解剖结构及病理改变，对胰腺纤维化诊断具有重要作用。胰腺纤维化在MRI平扫上表现为抑脂T1WI及T2WI序列低信号，并且T1加权图像上胰腺-肌信号强度比与胰腺纤维化级别呈负相关。磁共振功能成像如磁共振弥散加权成像（Diffusionweightedimaging，DWI）、体色素不相干运动（Intravoxelincoherentmotion，IVIM）、胰泌素增强MR胆胰管造影（Secretin-enhancedmagneticresonancecholangiopanreatography，S-MRCP）、磁共振扩散峰度成像（Diffusionkurtosisimaging，DKI）在早期胰腺纤维化的诊断有一定价值，但还有待未来进一步研究确定其诊断效能。另外，弹性成像技术对胰腺纤维化的诊断，尤其是胰腺纤维化分期具有一定临床意义。其中超声弹性成像新技术-实时剪切波弹性成像（Shearwaveelastograghy，SW-EG）可准确、快速、可重复地用于胰腺纤维化分期，具有较好临床应用前景。相比于SW-EG，超声内镜弹性成像（Edoscopicultrasoundelastography，EUS-EG）在胰腺纤维化分期中诊断效能更好，但因是侵入性操作，暂未在临床广泛应用。而磁共振弹性成像被公认为最佳地无创性肝纤维化诊断方法，但在胰腺纤维化诊断中的研究较少。
胰腺纤维化治疗
1.抗氧化剂
氧化应激可促进PSCs从静止期脂肪储存细胞转化为肌成纤维细胞，从而产生ECM导致纤维化。目前多项临床研究表明在急性及慢性胰腺炎中氧化应激水平升高，而抗氧化能力降低，提示抗氧化剂可能成为治疗胰腺炎及其并发症的有效治疗药物。但传统抗氧化剂，如维生素、硒、姜*素虽能提高患者血液中抗氧化剂水平，但对于胰腺炎症状及生活质量并无明显缓解作用。二乙基二硫代氨基甲酸盐（Diethyldithiocarbamate）、N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）、辅酶Q10（CoenzymeQ10,CoQ10）在动物实验中显示具有一定抗纤维化作用。另外，近些年有研究表明Nrf2激动剂富马酸二甲酯（Dimethylfumarate，DMF）在多种疾病中可有效发挥抗氧化及抗炎作用。DMF目前已被德国及美国批准用于多发硬化症治疗，国内外学者目前前通过动物实验证明长期服用DMF可有效改善罹患慢性胰腺炎小鼠的胰腺组织病理改变及生化异常，从而抑制胰腺纤维化。
2.中草药
中草药可有效缓解急性及慢性胰腺炎的临床症状及改善患者生活质量以得到诸多证明。近些年动物实验表明中草药（包括中药方剂及多效性天然产物）在慢性胰腺炎的动物模型中通过调节细胞内多种信号通路（TGF-β1/Smad通路、NF-κB通路、JAK/STAT通路、Hedgehog通路）从而起到抗纤维化作用。其中多效性天然产物是指从药用植物中提取，并且分子结构已经确定的化学物质，包括6,7-二甲氧基香豆素（Scoparone）、牛磺酸（Taurine）、白藜芦醇（Resveratrol）、大*素（Emodin）、大*酸（Rhein）、表没食子茶素没食子酸酯（Epigallocatechingallate）、扁桃苷（Amygdalin）、姜*素（Curcumin）、丹酚酸B（SalvianolicAcidB）、*烷醇糖苷A（EruberinA）。中药方剂是包含两种及以上药用植物和动物提取物组合而成，目前研究较多的是大柴胡汤剂及改良的小柴胡汤剂。另外，葛根素、乳脂球表皮生长因子8、异甘草素通过MARK、TGF-β1/Smad、ERK1/2和JNK1/2抑制PSCs活化减轻胰腺纤维化。
3.免疫抑制剂
胰腺周围免疫细胞可释放促炎物质，进而激活PSCs并转化为纤维化表型，其中巨噬细胞的浸润和极化与PSCs相互作用，并促进胰腺纤维化。有研究表明成纤维细胞生长因子21（fibroblastgrowthfactor21，FGF-21）、达沙替尼通过抑制小鼠胰腺巨噬细胞活化减轻纤维化。另外，IL-17A抗体和FTY（一种免疫抑制剂）分别通过抑制Th17细胞增殖和诱导外周血淋巴细胞骤减缓解胰腺炎症和纤维化。
4.糖酵解途径抑制剂
国内外研究表明纤维化形成过程中糖酵解被激活，阻断糖酵解途径可抑制组织组织纤维化指标，因此靶向抑制糖酵解过程可治疗胰腺纤维化。糖酵解抑制剂如2-脱氧葡萄糖（2-deoxyglucose，2-DG）、3P0（PFKFB3的小分子拮抗剂）、3-溴丙酮、碘乙酸盐和草案酸盐，可通过抑制瘢痕组织中成纤维细胞的ATP生成，进而抑制成纤维细胞活化、纤维化形成。另外，靶向抑制细胞内甘氨酸代谢途径可减少TGF-β1介导的胶原产生，减缓纤维化进展。
胰腺纤维化预防
金麟医生说，各种物理、化学刺激导致胰腺慢性炎症及损伤是胰腺纤维化的启动因素。因此建议合理饮食（避免高脂高钙饮食），少饮酒，忌烟，积极治疗胆道疾病及因先天和后天因素导致胰腺结构异常引起胰液分泌不畅的疾病。另外，积极治疗急性胰腺炎，避免进展为慢性胰腺炎。
专家介绍
刘晓川，医院消化内科主任，主任医师，医学博士。
学术任职：中国抗癌协会肿瘤光动力治疗专业委员会委员；北京医学会消化分会委员；北京医学会消化内镜分会委员；北京中西医结合学会消化内镜分会委员；北京医师协会消化内镜分会理事；北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会常务委员。
擅长治疗：胃食管反流病、慢性萎缩性胃炎、炎症性肠病、慢性便秘、消化道早癌、幽门螺杆菌感染等常见疾病及疑难病症的诊治。擅长胃肠息肉、腺瘤、早癌、消化道出血、消化道狭窄、消化道瘘、胆石症的内镜下诊疗。
出诊时间：每周二、周四上午
金麟，医院消化内科主治医师。年毕业于南方医科大学，获消化内科博士学位。硕博期间专门从事于幽门螺杆菌感染相关胃肠道疾病生物力学机制的研究，目前主要从事幽门螺旋杆菌感染诊治及预防、消化道早癌的内镜下诊断及治疗。