文丨笃行
10月9日，上海医药发布公告，子公司上海信谊与贵州生诺签订协议，以6.9亿元的交易金额取得新型抑酸剂X项目原料药及制剂在中国区域的独家委托生产和所有适应症的工业销售权。
X是一款钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），为全新机制的新一代抑酸药物，通过竞争性靶向抑制，同时抑制激活和静息状态质子泵，抑酸能力全面优于质子泵抑制剂（PPI）。考虑到我国质子泵抑制剂超百亿元的市场份额，P-CAB有望凭借更好的疗效和更长的半衰期，切入抑酸市场，抢夺质子泵抑制剂的市场份额，未来市场空间十分广阔。
01P-CAB药物简介
质子泵抑制剂（PPI）是一类重要的抑制胃酸分泌药，也是目前抑制胃酸分泌作用最强的一类药物，临床上常用于治疗消化道溃疡、胃食管反流性疾病、消化道出血等。我国已上市的PPI药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑等。其中，奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑属于第一代PPI药物，第一代药物生物利用度较低，且由于其在肝脏中通过CYP2C19进行代谢，对CYP酶系统有抑制作用，从而影响药物的半衰期。雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑属于第二代PPI药物，生物利用度较高，与其他药物的相互作用减少，临床疗效更佳。
PPI类药物临床上用量巨大。根据IQVIA数据，质子泵抑制剂在我国境内的销售金额合计.7亿元。而第二类PPI凭借生物利用度更高、个体差异少、效果好、药物联用限制少等优点，正逐步抢占第一代PPI的市场份额。
尽管PPI在抑酸领域占据了主导份额，但存在半衰期短、抑酸不足等痛点。有研究表明，半数以上的胃食管反流病患者接受标准剂量PPI治疗4周后，烧心完全缓解的比例为50%-72%，反流症状控制的比例仅为26%-64%。
鉴于此，科学家将目光投向了新一代抑酸药物——钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）。P-CAB可以通过离子形式直接与K+竞争H+/K+-ATP酶上的结合位点，并同时抑制静止和激活状态的H+/K+-ATP酶，从而有效抑制胃酸分泌。
与PPI不同，P-CAB的优势主要体现在：
1.P-CAB为活性药物，无须进食后的酸激活，药效发挥不受餐食影响；
2.P-CAB半衰期较长，一天仅需服药一次，病人不容易忘记服药，药物依从性提升；
3.P-CAB快速抑酸，首剂全效。研究表明，P-CAB首次给药基本可达到酸抑制作用的峰值。在治疗胃食管反流病上，较PPI在短期缓解和长期维持方面表现出更大获益；
4.P-CAB不受CYP2C19酶的影响，用药时无须考虑病人CYP2C19酶基因多态性的问题。
02P-CAB竞争格局
凭借首剂全效、强效抑酸且不受进餐影响等特点，P-CAB药物正逐渐崭露头角。在《年中国胃食管反流病专家共识》中，已推荐P-CAB或PPI作为胃食管反流病的首选药物。目前，日本武田的富马酸伏诺拉生片是国内唯一获批上市的P-CAB药物，并于年进入国家乙类医保目录。新药方面，山东罗欣药业的替戈拉生片于年6月递交NDA申请，柯菲平医药的柯诺拉赞于9月末递交了NDA申请，扬子江药业引入的非苏拉赞目前处于Ⅰ期临床。
（1）伏诺拉生（沃诺拉赞，Vonoprazan）是一款钾离子竞争性酸阻滞剂，由日本武田制药开发。年，伏诺拉生在日本上市，用于治疗与酸相关疾病，包括反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等。年，伏诺拉生全球销售额达亿日元（约7.94亿美元），同比增长16.7%。值得一提的是，武田制药作为抑酸领域的龙头企业，近年来旗下拳头产品兰索拉唑、泮托拉唑等药物销售额持续下滑，而伏诺拉生作为新一代抑酸药物，顶住压力，逆势上涨，有望扛起抗酸领域的大旗。
图：伏诺拉生全球销售额（亿日元）
数据来源：武田财报
年12月，NMPA批准了伏诺拉生的上市申请，用于治疗反流性食管炎，商品名为沃克。伏诺拉生的获批基于一项大型phaseIII临床研究结果，该研究为随机、双盲、双模拟的多中心研究，在4个国家和地区的56家中心进行，共纳入例反流性食管炎患者，其中来自中国大陆患者例。研究达到预设的主要终点，且伏诺拉生片治疗组的粘膜愈合率高达92.4%，安全性与兰索拉唑组相似。年底，伏诺拉生纳入国家医保目录，定价为28元/20mg。
（2）替戈拉生（LXI-，Tegoprazan）是一款钾离子竞争性酸阻滞剂类药物，最初由辉瑞公司研发，年授权给raqualiapharma合作开发，年由raqualiapharma授权给CJHealthcare，最终由CJHealthcare在韩国研发成功，并于年7月获韩国食品药品安全部（MFDS）批准上市。年10月，罗欣药业与韩国HKinno.NCorporation达成协议，获得替戈拉生片在中国境内独家开发、生产及商业化权益，目前糜烂性食管炎适应症的上市申请已获得受理。
替戈拉生的糜烂性食管炎的Ⅲ期临床研究为与艾司奥美拉唑的头对头试验。研究共纳入了名成人糜烂性食管炎中国患者，按1:1的比例被随机分配至试验组（替戈拉生一天一次，每次50mg）和对照组（艾司奥美拉唑一天一次，每次40mg）。结果显示，LXI-治疗8周的累计内镜愈合率非劣于艾司奥美拉唑。
除了片剂，罗欣制药还布局了替戈拉生注射剂。年6月25日，罗欣药业再次与HKinno.NCorporation签订协议，以总计不超过万美元的首付款及里程碑付款引入替戈拉生注射剂。
（3）柯诺拉赞（H）由柯菲平医药研发，口服后迅速起效，且可强效持久抑酸，安全性好。两项多中心随机双盲对照的III期临床研究均达到所有终点，每日一次口服20mg的柯诺拉赞片，6周内经内镜检查十二指肠溃疡愈合的受试者比例为94.44%；8周内经内镜检查反流性食管炎愈合的受试者的比例为95.80%。年9月30日，柯诺拉赞的上市申请获得受理。
（4）非苏拉赞是（Fexuprazan）一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），由韩国大熊制药研发。试验结果表明，经非苏拉赞8周治疗的糜烂性食管炎患者黏膜愈合率和耐受性良好，与PPI抑制剂相比，非苏拉赞表现出更快和更好的胃灼热缓解，且这种缓解在夜间得以维持。年3月，扬子江药业旗下海尼药业以最高22亿人民币的费用引入非苏拉赞在国内的权益，年7月启动Ⅰ期临床。
03小结
钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）可以通过离子形式直接与K+竞争H+/K+-ATP酶上的结合位点，并同时抑制静止和激活状态的H+/K+-ATP酶，从而有效抑制胃酸分泌。凭借首剂全效、强效抑酸且不受进餐影响等特点，在PPI抑制剂销售额持续下滑的背景下，P-CAB药物全球销售额保持了较好的增长势头。年，伏诺拉生实现亿日元的全球销售额，同比增长16.7%，已成为抑酸市场重要的增量抓手。
聚焦国内，武田制药的伏诺拉生于年12月上市，目前已纳入医保。罗欣药业、上海医药、柯菲平医药、扬子江药业等均深度布局P-CAB创新药，其中，罗欣药业和科菲平医药已递交了P-CAB药物的上市申请，罗欣药业的替戈拉生片有望率先上市。但仿制药或给这一赛道带来新的挑战，正大天晴、山东新时代、华东医药等十余家企业布局了伏诺拉生的仿制药，当然，考虑到伏诺拉生在中国的专利将于年到期，短期内仿制药仍难以对新药造成冲击。总的来说，与时间赛跑，加速创新药物的上市进程，或许是P-CAB赛道掘金的关键。